Terug

 

 

Medische richtlijn Chronische Mucocutane Candidiasis (GoF STAT 1 en AIRE)

 

Inleiding

Chronische mucocutane Candidiasis (CMC) is een heterogene groep van syndromen met als gemeenschappelijke kenmerken: chronische, noninvasieve Candida infecties van huid, nagels en slijmvliezen en auto-immuun manifestaties. Een bekende genetische mutatie, geassocieerd met CMC, is een mutatie in het autoimmune regulator (AIRE) gen gelegen op chromosoom 21q22.3. Dit veroorzaakt het klinische beeld van autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis ectodermal dysplasia (APECED) met de klassieke klinische triade van CMC, hypoparathyreoidie en bijnierschorsinsufficiëntie. Ook mutaties in het signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gen, gelegen op chromosoom 2q32.2 veroorzaakt het klinisch beeld van CMC. STAT1 is een eiwit, betrokken in de JAK-STAT signaalroute en speelt een rol in de differentiatie en functie van Th17 cellen. Hiernaast zijn nog minder vaak voorkomende mutaties beschreven geassocieerd met CMC (IL17Rα; Lyp; Dectin-1; TLR2). Ook zijn er patiënten met het klinische beeld van CMC waarbij (nog) geen genetisch defect is vastgesteld.

 

Diagnostiek:

Patienten met CMC kunnen zich op elke leeftijd presenteren maar presenteren zich typisch op de kinderleeftijd met de volgende symptomen:

• Chronische Candida en Dermatophyten infecties van de huid, nagels en slijmvliezen (oraal, oesophageaal, vaginaal of genitale regio).
• Auto-immuun aandoeningen: hypo(para-)thyreoidie, auto-immuun hepatitis, auto-immuun hemolytische anemie, systemische lupus erythematosus, alopecia areata, vitiligo, diabetes mellitus type 1.

Minder frequent voorkomend zijn:

• Recidiverende luchtweginfecties (bacterieel, CMV, PJP).
• Eczemateuze huiduitslag, furunculosis.
• Blefaritis, keratoconjunctivitis.
• Afteuze stomatitis.
• Recurrente of ernstige herpes virus infecties of reactivatie.
• Vasculaire afwijkingen (aneurysmata, longembolie).
• Maligniteiten: plaveiselcel carcinoom (oraal, oesofageaal bij STAT1 mutaties), thymoom (bij AIRE mutaties).

 

Laboratorium diagnostiek:

Bij aanvullend onderzoek worden de volgende zaken gevonden:

• Wisselende mate van lymfopenie in CD4 en CD8 positieve cellen.
• Wisselende mate van hypogammaglobulinemie.
• Specifieke polysaccharide antistofdeficiëntie.
• Manifestaties van auto immuun aandoeningen: hemolytische anemie, hypo(para-)thyreoidie.
• Endocrinopathie ikv AIRE mutatie: hypocalciëmie en hypomagnesiëmie bij hypoparathyreoidie, bijnierschorsinsufficiëntie, hyperglycemie ikv diabetes.   
• Bij STAT1 mutatie: verminderd aantal Th17 lymphocyten; verminderde IL17 productie bij lymfocyten stimulatie testen.

 

Behandeling (toegespitst op GoF STAT 1 mutaties):

De volgende zaken zijn belangrijk in de behandeling van patiënten met STAT1 GoF mutaties:

• Monitoren en behandelen van infecties: met name huid, nagels en slijmvliezen. Bij verdenking (fungale) infectie afname van kweken met resistentieprofiel.
• Antibiotische profylaxe: indicatie stellen op basis van kliniek (aantal infecties, pulmonale status), immuunglobuline uitslagen en vaccinatie respons.

• Antifungale profylaxe strategieën (steeds in overleg met infectioloog):​
• Klinische monitoring: bij patiënten zonder klachten of slechts minimale symptomen van mucosale candidiasis of nagel infecties
• Intermitterende profylaxe: bij patiënten met recidiverende fungale infecties, bijvoorbeeld in geval van secundaire profylaxe na dermatofyt behandeling als oorzaak van ernstige paronychia en nagelinfecties. Doel is het voorkomen van evolutie van kolonisatie naar ziekte.
• Levenslange profylaxe: ernstige fungale infecties niet reagerend op schema van intermitterende profylaxe. Patiënten met ernstige candida oesofagitis met risico op maligniteit.
• Middel: o.a. nystatine om gastro-intestinale kolonisatie te voorkomen. Voordeel van Nystatine is dat het niet opgenomen wordt met dus minimaal risico op systemische bijwerkingen. Andere middelen (o.a. itraconazol, fluconazol) in functie van klinische presentatie en anti-fungaal resistentie profiel. De meeste antifungale middelen hebben lever- en nierfunctiestoornissen als bijwerkingen: dit dient vervolgt te worden.

• Bij aangetoonde hypogammaglobulinemie wordt suppletie aanbevolen middels IVIG of SCIG. Suppletie is te overwegen in het geval van een selectie polysaccharide antistofdeficiëntie.​
• Bij ernstige vormen van CMC kan een stamceltransplantatie overwogen worden.

 

Follow up (toegespitst op GoF STAT 1 mutaties)

Patiënten met CMC worden minimaal 2x per jaar gezien op de polikliniek kinderinfectieziekten / immunologie.

Hierbij is aandacht voor bovenstaande zaken m.b.t. behandeling.

 

Aanvullend onderzoek	Bij diagnose stelling	Jaarlijkse follow up
Bloedbeeld en differentiatie	x	x
IgG, A, M, IgG subklassen	x	x
Kreatinine, ALAT, ASAT, bilirubine	x	x
Tetanus specifieke antistoffen	x
Vaccinatie respons Pneu-23	x
Lymfocyten fenotypering	x	x
TSH, fT4	x	x
Genetisch onderzoek	x
Bacteriële en fungale kweken van oa keel, neus, en eventuele huidlesies of mucosale laesie. Kweken inclusief gevoeligheids testen	x	x
Longfunctietest (indien >6 jaar) en HR-CT longen (in patiënten die ≥1 aangetoonde pneumonie hebben doorgemaakt)	x	Frequentie afhankelijk van klinisch beeld, in ieder geval iedere 3 jaar
Echo abdomen (in patiënten >1 jaar oud) met evaluatie van bloedvaten	x	Iedere 3 jaar
PCR op bloed voor Herpesvirussen oa EBV en CMV	x	x
Additioneel:
Lymfocyten proliferatie testen	x
Radiologisch onderzoek van bloedvaten (echo, MRI / MRA, CTA, of angiografie) in patiënten met een positieve familie anamneses van  aneurysmata	x
Lymfocyten IL17 productie na stimulatie met Candida albicans en S. aureus antigeen	x

 

Samenvatting

Chronische mucocutane Candidiasis is een heterogene groep van syndromen gepaard gaande met chronische, non-invasieve Candida infecties en auto-immuun manifestaties. De belangrijkste oorzaken zijn mutaties in het AIRE gen, resulterend in het klinische ziektebeeld APECED en GoF mutaties in STAT1. Hoeksteen van de behandeling is gerichte antifungale therapie. Verder is er bij de follow-up aandacht voor auto-immuun aandoeningen en endocrinopathieën. Bij hypogammaglobulinemie en/of SPAD kan IVIG of SCIG geïndiceerd zijn.

 

Referenties

-   Van de Veerdonk FL et al. STAT1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis. N Engl J Med; 2011;365(1):54-61.

-    Immunologic disorders in Infants and Children, Stiehm et al 2004 Hoofdstuk 17: other well-defined immunodeficiency syndromes.         

-    Up to date: chronic mucocutaneous candidiasis

 

Inhoudsdeskundigen

Dr. Michiel van der Flier, kinderarts-immunoloog/infectioloog

Dr. Stefanie Henriet, kinderarts-immunoloog/infectioloog

Drs. Koen van Aerde, kinderarts fellow kinderimmunoloog/infectioloog

Riet Strik-Albers, verpleegkundig specialist kinderimmunologie en infectieziekten

 

Datum

24-11-2015

 

 

Terug