Terug

 

Medische richtlijn hyper IgE syndroom

 

Inleiding:

Hyper IgE syndroom (HIES) is een zeldzame primaire immuundeficiëntie. Het presenteert zich typisch met recidiverende “koude” stafylococcen abcessen, sinopulmonaire infecties en ernstig eczeem.

Patiënten met HIES hebben een defect in de Janus activated kinase-signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) signaal route. Cytokines zoals interleukine-6 (IL-6) en IL-2 activeren deze signaal route. Gevolg van een defect in deze signaal route is een verminderde T helper type 17 differentiatie en functie. Dit resulteert in een verminderde proliferatie en chemotaxie van neutrofielen, verminderde inflammatie (vandaar de “koude”abcessen) en verhoogde gevoeligheid voor Candida en Stafylococcen infecties. Het verhoogde IgE in HIES is waarschijnlijk een gevolg van de dysbalans tussen Th1 en Th2 cellen met verminderde inferferon-gamma productie van Th1 cellen.

De autosomaal dominante (AD) vorm van HIES wordt veroorzaakt door een mutatie in het “signal transducer and activator of transcription 3” (STAT3) gen, gelegen op chromosoom 17q21. De autosomaal recessieve (AR) vormen worden veroorzaakt door mutaties in het “tyrosine kinase 2” (TYK2) gen, gelegen op chromosoom 19p13.2, het “dedicator of cytokinesis 8" (DOCK8) gen, gelegen op chromosoom 9p24.3 of het “phosphoglucomutase 3 gen” (PGM3) gelegen op chromosoom 6q14.1. Patiënten met geen genetisch defect in de bekende genen hebben mogelijk een defect in regulatoire elementen van deze bekende eiwitten of defecten later in de signaal route.

 

Diagnostiek:

Voor het diagnosticeren van AD-HIES is een score systeem ontwikkeld door de US National Institute of Health (NIH) wat gebruikt kan worden als een familie anamnese van HIES bestaat. Een score van 30 of meer heeft een sensitiviteit van 87.5% en een specificiteit van 80.6% (zie bijlage)

 

De symptomen van de autosomaal dominante vorm van HIES bestaan uit:

 

Huid manifestaties:

• Een papulopustulaire rash met crustae vanaf de eerste levensweken, beginnend in het gelaat en hoofd en uitbreidend naar de romp, billen en schouders. Herna volgt progressie naar een eczemateuze, geïmpetiginiseerde en hevig jeukende uitslag lijkend op constitutioneel eczeem. Er zijn meestal geen bjkomende atopische symptomen.
• In de eerste levensjaren ontstaan huidinfecties: furunkels, abcessen en cellulitis met lymfadenitis tot gevolg. Micro-organismen die gekweekt worden zijn met name Stafylococcus Aureus en Candida species. Meestal zijn deze lesies gelokaliseerd in het gelaat, nek of behaarde hoofd. Over het algemeen zijn de abcessen “koud” met gebrek aan klassieke tekenen als roodheid, warmte en pijnlijkheid, zij kunnen echter ook â€œwarm" zijn.

Luchtweginfecties:

• Chronische / recidiverende bovenste luchtweginfecties (otitis, sinusitis, mastoiditis) veroorzaakt door S. aureus, C. albicans, Haemophilus influenzae, groep A and B streptococcen, gram-negatieve pathogenen als Pseudomonas, en fungi. Infecties kunnen ernstig zijn waarbij de patiënt geen koorts heeft en zich relatief goed voelt vanwege gebrek aan inflammatie.
• Ernstige en recurrente onderste luchtweginfecties veroorzaakt door S. Aureus. Deze infecties leiden vaak tot complicaties: bronchiectasieën, bronchopleurale fistels en pneumatocèles. Ook opportunistische infecties met o.a. Aspergillus, Pseudomonas, and Nocardia ssp zijn beschreven.

Overige infecties die beschreven zijn:

• Mucocutane Candidiasis.
• Cryptococcus infecties.
• Histoplasma / Cocciodale infecties.

Overige symptomen:

• Verhoogd risico op non-Hodgkin lymfoom.
• Neurologische afwijkingen: focale witte stof afwijkingen, indien hier >21 van aanwezig zijn geassocieerd met verminderd cognitief en visueel-perceptief functioneren en verminderd werkgeheugen.
• Vasculaire afwijkingen als aneurysmata.
• Faciale dysmorfieën: brede neusbrug, frontal bossing, diepliggende ogen, grof gelaat.
• Afwijkingen van het skelet: persisterende melktanden, scoliose en osteoporose of osteopenie met botbreuken.

 

AR-HIES presenteert zich met soortgelijke symptomen als AD-HIES. Er zijn echter een paar verschillen:

• Bij AR-HIES ontstaat de huiduitslag later en is niet al bij de geboorte aanwezig.
• Het grove gelaat komt bij de AR-HIES niet voor.

In tegenstelling tot bij de AD-HIES hebben patiënten met AR-HIES:

• Cutane virale infecties (Herpes en Varicella, Molluscum en HPV).
• Leverafwijkingen: scleroserende cholangitis, hepatitis.
• Vaker maligniteiten: vulva, faciaal en anale squameuze cel dysplasie en carcinomen en T-cel lymfoom / leukemie.
• Een specifiek profiel wat betreft lymfocyten subsets: laag percentage CD3, CD4 en naïeve CD8 cellen en laag-normaal totaal aantal B-cellen met lage percentage geheugen B-cellen.

 

Voor de verschillen tussen AD-HIES en AR-HIES zie bijlage.

 

Laboratorium diagnostiek:

Bij aanvullend onderzoek worden de volgende zaken gevonden:

• Verhoogd IgE vaak >1.000 IU/ml.
• Eosinofilie, soms tot 40-50% in de differentiatie.
• Verhoogd IgD.
• IgG subklasse deficiëntie.
• Specifieke polysacchardie antistofdeficiëntie.
• Bij lymfocten stimulatietesten op Stafylococcen en Candida antigenen: verminderde / afwezige productie van IL17 en verminderde productie van Interferon gamma en TNF alfa.

 

Behandeling

De volgende zaken zijn belangrijk in de behandeling van patiënten met HIES:

• Huidverzorging: controle van jeuk en eczeem met goede hydratie en hygiëne. Chlorhexidine huiddesinfectie en laagdrempelige antibiotische behandeling bij verdenking op huidinfecties. Topicale immuunmodulatoren zoals corticosteroiden of calcineurine remmers worden afgeraden
• Antimicrobiële profylaxe met adequate Stafylococcen dekking, meestal in de vorm van Cotrimoxazol.
• Bij aangetoonde hypogammaglobulinemie wordt suppletie aanbevolen middels IVIG of scIG. Suppletie is te overwegen in het geval van een selectieve polysaccharide antistofdeficiëntie.
• Opsporen en behandeling van huid- en pulmonale infecties. Hierbij is het goed te bedenken dat infecties vaak gepaard gaan met weinig lokale inflammatie.
• Behandelingen als recombinant humaan Interferon gamma en Omalizumab (voorkomt IgE release door mestcellen) worden niet routinematig aanbevolen.
• Met stamceltransplantatie zijn goede resultaten geboekt bij met name AR-HIES.

 

Follow up

Patiënten met HIES worden minimaal 2x per jaar gezien op de polikliniek kinderinfectieziekten / immunologie. Hierbij is aandacht voor bovenstaande zaken m.b.t. behandeling.

 

Aanvullend onderzoek	Bij diagnose stelling	Jaarlijkse follow up
Bloedbeeld en differentiatie	x	x
IgG, A, M, IgG subklassen, IgE	x	x
Kreatinine, ALAT, bilirubine	x	x
Tetanus specifieke antistoffen	x
Vaccinatie respons Pneu-23	x
Lymfocyten fenotypering	x	x
Lymfocyten stimulatie test (HIES panel)	x
Genetisch onderzoek	x
Bacteriële en fungale kweken van keel, neus, aanhoestwat en eventuele huidlesies incl. gevoeligheids testen	x	x
Uitstrijk van verdachte genitale of huidlesies voor PCR op HSV / VZV / HPV (alléén in AR-HIES)	x	x
Longfunctietest (indien >6 jaar) en HR-CT longen (in patiënten die ≥1 aangetoonde pneumonie hebben doorgemaakt)	x	Frequentie afhankelijk van klinisch beeld, in ieder geval iedere 3 jaar
Echo abdomen (in patiënten >1 jaar oud) met evaluatie van bloedvaten	x	Iedere 3 jaar
PCR op bloed voor EBV en CMV (alléén AR-HIES)	x	x
Radiological examination of blood vessels (ultrasound, MRI / MRA, CTA, or angiography) in patients with a positive family history of aneurysmata	x	Interval nog vast te stellen
Consult dermatologie		Facultatief
Consult speciële tandheelkunde		Facultatief
DEXA scan		Facultatief

 

Samenvatting

Hyper IgE syndroom (HIES) is een primaire imuundeficiëntie met als onderliggende pathofysiologische mechanisme een stoornis in de JAK-STAT signaal route met als gevolg een verminderde Th17 differentiatie en functie. HIES heeft een zeer variabele klinische presentatie. Eczeem, huidinfecties met typische “koude” abcessen en recidiverende sinopulmonale infecties staan hierbij op de voorgrond. Bij de autosomaal dominante vorm (STAT3 mutatie) komen verder faciale dysmorfieën en persisterende melktanden voor. De autosomaal recessieve vormen (DOCK8, TYK2, PGM3) gaan gepaard met hardnekkige virale huidinfecties. Soms wordt er geen genetisch defect gevonden. Naast een verhoogd IgE en eosinofilie zijn er typische afwijkingen bij lymfocyten stimulatietests en soms een hypogammaglobulinemie en/of specifieke polysaccharide antistofdeficiëntie. De behandeling bestaat uit goede huidverzorging en het voorkomen en vroeg opsporen van infecties. Bij hypogammaglobulinemie en/of SPAD kan IVIG of scIG geïndiceerd zijn.

 

Bijlagen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referenties

-    Stiehm et al. Stiehm’s immune deficiencies 2014. Hoofdstuk 10: Hyper IgE syndrome (STAT3 defect)

-    Mogensen TH. Primary immunodeficiencies with elevated IgE. Int Rev Immunol 2015;19:1-18

-    Yong PFK et al. An update on the hyper-IgE syndromes. Arthritis Res Ther 2012;14(6):228

-    Farmand S et al. Hyper-IgE syndromes: recent advances in pathogenesis, diagnostics and clinical care. Curr Opin Hematol 2015;22(1):12-22

-    Up to date: Autosomal dominant hyper IgE syndrome

 

Inhoudsdeskundigen

Dr. Michiel van der Flier, kinderarts-immunoloog/infectioloog

Dr. Stefanie Henriet, kinderarts-immunoloog/infectioloog

Drs. Koen van Aerde, kinderarts fellow kinderimmunoloog/infectioloog

Riet Strik-Albers, verpleegkundig specialist kinderimmunologie en infectieziekten

 

Datum

24-11-2015

 

 

Terug