Hyper IgE syndroom (HIES) is een zeldzame primaire immuundeficiëntie. Het presenteert zich typisch met recidiverende “koude†stafylococcen abcessen, sinopulmonaire infecties en ernstig eczeem.
Patiënten met HIES hebben een defect in de Janus activated kinase-signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) signaal route. Cytokines zoals interleukine-6 (IL-6) en IL-2 activeren deze signaal route. Gevolg van een defect in deze signaal route is een verminderde T helper type 17 differentiatie en functie. Dit resulteert in een verminderde proliferatie en chemotaxie van neutrofielen, verminderde inflammatie (vandaar de “koudeâ€abcessen) en verhoogde gevoeligheid voor Candida en Stafylococcen infecties. Het verhoogde IgE in HIES is waarschijnlijk een gevolg van de dysbalans tussen Th1 en Th2 cellen met verminderde inferferon-gamma productie van Th1 cellen.
De autosomaal dominante (AD) vorm van HIES wordt veroorzaakt door een mutatie in het “signal transducer and activator of transcription 3†(STAT3) gen, gelegen op chromosoom 17q21. De autosomaal recessieve (AR) vormen worden veroorzaakt door mutaties in het “tyrosine kinase 2†(TYK2) gen, gelegen op chromosoom 19p13.2, het “dedicator of cytokinesis 8" (DOCK8) gen, gelegen op chromosoom 9p24.3 of het “phosphoglucomutase 3 gen†(PGM3) gelegen op chromosoom 6q14.1. Patiënten met geen genetisch defect in de bekende genen hebben mogelijk een defect in regulatoire elementen van deze bekende eiwitten of defecten later in de signaal route.
Voor het diagnosticeren van AD-HIES is een score systeem ontwikkeld door de US National Institute of Health (NIH) wat gebruikt kan worden als een familie anamnese van HIES bestaat. Een score van 30 of meer heeft een sensitiviteit van 87.5% en een specificiteit van 80.6% (zie bijlage)
De symptomen van de autosomaal dominante vorm van HIES bestaan uit:
Huid manifestaties:
Luchtweginfecties:
Overige infecties die beschreven zijn:
Overige symptomen:
AR-HIES presenteert zich met soortgelijke symptomen als AD-HIES. Er zijn echter een paar verschillen:
In tegenstelling tot bij de AD-HIES hebben patiënten met AR-HIES:
Voor de verschillen tussen AD-HIES en AR-HIES zie bijlage.
Laboratorium diagnostiek:
Bij aanvullend onderzoek worden de volgende zaken gevonden:
De volgende zaken zijn belangrijk in de behandeling van patiënten met HIES:
Patiënten met HIES worden minimaal 2x per jaar gezien op de polikliniek kinderinfectieziekten / immunologie. Hierbij is aandacht voor bovenstaande zaken m.b.t. behandeling.
Aanvullend onderzoek
|
Bij diagnose stelling |
Jaarlijkse follow up |
Bloedbeeld en differentiatie |
x |
x |
IgG, A, M, IgG subklassen, IgE |
x |
x |
Kreatinine, ALAT, bilirubine |
x |
x |
Tetanus specifieke antistoffen |
x |
|
Vaccinatie respons Pneu-23 |
x |
|
Lymfocyten fenotypering |
x |
x |
Lymfocyten stimulatie test (HIES panel) |
x |
|
Genetisch onderzoek |
x |
|
Bacteriële en fungale kweken van keel, neus, aanhoestwat en eventuele huidlesies incl. gevoeligheids testen |
x |
x |
Uitstrijk van verdachte genitale of huidlesies voor PCR op HSV / VZV / HPV (alléén in AR-HIES) |
x |
x |
Longfunctietest (indien >6 jaar) en HR-CT longen (in patiënten die ≥1 aangetoonde pneumonie hebben doorgemaakt) |
x |
Frequentie afhankelijk van klinisch beeld, in ieder geval iedere 3 jaar |
Echo abdomen (in patiënten >1 jaar oud) met evaluatie van bloedvaten |
x |
Iedere 3 jaar |
PCR op bloed voor EBV en CMV (alléén AR-HIES) |
x |
x |
Radiological examination of blood vessels (ultrasound, MRI / MRA, CTA, or angiography) in patients with a positive family history of aneurysmata |
x |
Interval nog vast te stellen |
Consult dermatologie |
|
Facultatief |
Consult speciële tandheelkunde |
|
Facultatief |
DEXA scan |
|
Facultatief |
Hyper IgE syndroom (HIES) is een primaire imuundeficiëntie met als onderliggende pathofysiologische mechanisme een stoornis in de JAK-STAT signaal route met als gevolg een verminderde Th17 differentiatie en functie. HIES heeft een zeer variabele klinische presentatie. Eczeem, huidinfecties met typische “koude†abcessen en recidiverende sinopulmonale infecties staan hierbij op de voorgrond. Bij de autosomaal dominante vorm (STAT3 mutatie) komen verder faciale dysmorfieën en persisterende melktanden voor. De autosomaal recessieve vormen (DOCK8, TYK2, PGM3) gaan gepaard met hardnekkige virale huidinfecties. Soms wordt er geen genetisch defect gevonden. Naast een verhoogd IgE en eosinofilie zijn er typische afwijkingen bij lymfocyten stimulatietests en soms een hypogammaglobulinemie en/of specifieke polysaccharide antistofdeficiëntie. De behandeling bestaat uit goede huidverzorging en het voorkomen en vroeg opsporen van infecties. Bij hypogammaglobulinemie en/of SPAD kan IVIG of scIG geïndiceerd zijn.
Tabel 1: Score Systeem voor Hyper-IgE-Syndrooma
|
||||||||||
Klinische bevindingen |
Punten |
|||||||||
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
10 |
|
Hoogste serum IgE (IU/ml)b |
<200 |
200-500 |
|
|
501-1000 |
|
|
|
1001-2000 |
>2000 |
Huid abcessen |
Geen |
|
1-2 |
|
3-4 |
|
|
|
>4 |
|
Pneumonieën |
Geen |
|
1 |
|
2 |
|
3 |
|
>3 |
|
Parenchymale long afwijkingen |
Afwezig |
|
|
|
|
|
Bronchiëctasieën |
|
Pneumatocèle |
|
Dubbele tandenrij bij wisselen gebit |
Geen |
1 |
2 |
|
3 |
|
|
|
>3 |
|
Scoliose: maximale hoek |
<10° |
|
10°-14° |
|
15°-20° |
|
|
|
>20° |
|
Fractuur door minimaal trauma |
Geen |
|
|
|
1-2 |
|
|
|
>2 |
|
Hoogste eosinofielen getal (cellen/ul)c |
<700 |
|
|
700-800 |
|
|
>800 |
|
|
|
Grove gelaatskenmerkend |
Afwezig |
|
Mild |
|
|
Aanwezig |
|
|
|
|
Midline anomalieëne |
Afwezig |
|
|
|
|
Aanwezig |
|
|
|
|
Neonatale rash |
Afwezig |
|
|
|
Aanwezig |
|
|
|
|
|
Ergste stadium eczeem |
Afwezig |
Mild |
Matig |
|
Ernstig |
|
|
|
|
|
Bovenste luchtweginfecties per jaar |
1-2 |
3 |
4-6 |
|
>6 |
|
|
|
|
|
Candidiasis |
Afwezig |
Oraal |
Vingernagels |
|
Systemisch |
|
|
|
|
|
Overige ernstige infecties |
Afwezig |
|
|
|
Aanwezig |
|
|
|
|
|
Fatale infectie |
Afwezig |
|
|
|
Aanwezig |
|
|
|
|
|
Hyperlaxiteit |
Afwezig |
|
|
|
Aanwezig |
|
|
|
|
|
Lymfoom |
Afwezig |
|
|
|
Aanwezig |
|
|
|
|
|
Neusbreedtef |
<1 SD |
1-2 SD |
|
>2 SD |
|
|
|
|
|
|
Hoog palatum |
Afwezig |
|
Aanwezig |
|
|
|
|
|
|
|
Correctie voor jonge leeftijd |
>5 jaar |
|
|
2-5 jaar |
|
1-2 jaar |
|
≤1 jaar |
|
|
a Grimbacher et al (1999). Genetic Linkage of Hyper-IgE Syndrome to Chromosome 4. The American Journal of Human Genetics. 65:735–744. b Normaalwaarde <130 IU/ml c 700/ml = 1SD, 800/ml = 2 SD boven gemiddelde voor normale personen d Buckley, R.H. (2001). The hyper-IgE syndrome. Clinical Reviews in Allergy and Immunology. 20(1):139-54. e Bijvoorbeeld: gespleten palatum, gespleten tong, hemivertebrae, overage vertebrale anomalieën. Grimbacher et al (1999) Hyper IgE syndrome with recurrent infections: an autosomal dominant multisystem disorder. New England Journal of Medicine. 340:692–702. f Vergeleken met leeftijd en geslacht gepaarde controles (Farkas, L.G. (1994). Anthropometry of the head and face in medicine. 2d ed. Raven Press, New York, pp 286.) |
Tabel 2: Beoordeling score Hyper-IgE-Syndrooma
|
|
Totale score |
Hyper-IgE-Syndroom? |
0 – 15 |
Nee |
16 – 39 |
Mogelijk |
40 – 59 |
Waarschijnlijk |
>60 |
Zeker |
aHolland, S.M. et al (2007). STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. The New England Journal of Medicine. 357:1608-19. |
Tabel 3: Classificatie versus klinieka,b
|
||
Type HIES |
Overerving |
Klinische bevindingen |
Type 1 |
· Incidenteel (>90%) of; · Familiair autosomaal dominant overervend (zeldzaam) |
Skelet- en bindweefsel afwijkingen (typische gelaatskenmerken, fractuur na minimaal trauma, melktandretentie, scoliose, hyperlaxiteit), pneumatocèle |
Type 2 |
· Familiair autosomaal recessief overervend |
Virale infecties (herpes simplex virus, molluscum contagiosum), centraal zenuwstelsel betrokkenheid, mycobacteriële infecties, afwezigheid van pulmonaire cystes, afwezigheid van skeletafwijkingen |
aMinegishi, Y (2009). Hyper-IgE syndrome. Current Opinion in Immunology, 21:487–492. bPurcell et al (2015). Dock 8 Primary Immunodeficiency syndrome. The Lancet, 386:982. |
Referenties
- Stiehm et al. Stiehm’s immune deficiencies 2014. Hoofdstuk 10: Hyper IgE syndrome (STAT3 defect)
- Mogensen TH. Primary immunodeficiencies with elevated IgE. Int Rev Immunol 2015;19:1-18
- Yong PFK et al. An update on the hyper-IgE syndromes. Arthritis Res Ther 2012;14(6):228
- Farmand S et al. Hyper-IgE syndromes: recent advances in pathogenesis, diagnostics and clinical care. Curr Opin Hematol 2015;22(1):12-22
- Up to date: Autosomal dominant hyper IgE syndrome
Dr. Michiel van der Flier, kinderarts-immunoloog/infectioloog
Dr. Stefanie Henriet, kinderarts-immunoloog/infectioloog
Drs. Koen van Aerde, kinderarts fellow kinderimmunoloog/infectioloog
Riet Strik-Albers, verpleegkundig specialist kinderimmunologie en infectieziekten
24-11-2015