Terug

 

Medische richtlijn Ataxia Telangiectasia

 

Inleiding

Ataxia telangiectasia (AT) behoort tot de zogenaamde DNA reparatiestoornissen. In patiënten met deze ziektebeelden wordt schade aan DNA niet herkend of niet hersteld. AT is een autosomaal recessieve aandoening die zich presenteert met progressieve neurodegeneratie (wat zich klinisch uit als cerebellaire ataxie), variabele immuundeficiënties, oculocutane telangiectasieën en predispositie voor maligniteiten.

AT word veroorzaakt door mutaties in het Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) gen gelegen op chromosoom 11q22-23. Dit gen codeert voor het ATM-eiwit, behorend tot de groep van phosphatidylinositol-3-kinase gerelateerde genen, die van belang zijn bij DNA-reparatie en celcyclus controle. In gezonde cellen detecteert het ATM-eiwit breuken in het DNA en zet dan, via andere eiwitten en enzymen, de celcyclus stop zodat herstel van het DNA kan plaatsvinden.

Er bestaan twee vormen van AT: de klassieke en de variant AT. Patiënten met de klassieke vorm hebben géén restactiviteit van het ATM-eiwit. Zij presenteren zich gewoonlijk rond de leeftijd van anderhalf jaar met een progressieve cerebellaire ataxie, zijn rolstoelafhankelijk rondom het tiende levensjaar en overlijden in de tweede of derde decade van het leven als gevolg van respiratoire insufficiëntie en/of een maligniteit. Bij patiënten met variant AT is, in meer of mindere mate, restactiviteit van het ATM-eiwit. Zij presenteren zich vaak op jong volwassen leeftijd met extrapiramidale verschijnselen en kennen een minder ernstig ziektebeloop met een minder ernstig fenotype, langzamere ziekteprogressie en een beduidend langere overlevingsduur.

 

Diagnostiek

De European Society for Immunodeficiencies heeft in 2005 een lijst met criteria opgesteld om tot de diagnose AT te komen.

 

Definitieve diagnose

Waarschijnlijke diagnose

Mannelijke of vrouwelijke patiënt met progressieve cerebellaire ataxie en 3 van de volgende 4 bevindingen:

1. Oculaire  of faciale telangiectasieën.

2. Serum IgA ten minste 2 SD onder normaal waarde voor de leeftijd.

3. Alpha foetoproteine tenmiste 2 SD boven normaalwaarde voor de leeftijd.

4. Verhoogde stralings geïnduceerde chromosoom breuken in gekweekte cellen.

 

Mogelijke diagnose

Mannelijke of vrouwelijke patiënt met progressieve cerebellaire ataxie en ten minste 1 van de volgende 4 criteria:

1. Oculaire  of faciale telangiectasien.

2. Serum IgA ten minste 2 SD onder normaal waarde voor de leeftijd.

3. Alpha foetoproteine tenmiste 2 SD boven normaalwaarde voor de leeftijd.

4. Verhoogde stralings geïnduceerde chromosoom breuken in gekweekte cellen.

 

Spectrum van ziekte

AT is  een progressieve neurologische aandoening. De meeste patiënten beginnen moeite te hebben met lopen aan het eind vanhet eerste levensjaar en zijn rolstoelafhankelijk rond het 10e jaar.  Oculaire of faciale telangiectasia worden meestal opgemerkt vanaf de leeftijd van 4-8 jaar. Veel patiënten hebben recurrente respiratoire infecties ten gevolgen van lage IgG spiegels.

Leukemie of lymfoom wordt gezien in 10-20% van de patiënten en kan de eerste presentatie van de ziekte zijn. Sommige patiënten worden niet herkend als AT patiënten tot de tweede levens decade.

 

Differentiaal diagnose

Nijmegen breuk syndroom

Bloom syndroom

 

De volgende onderzoeken kunnen verricht worden om de diagnose te stellen:

• α-foetoproteïne in bloed: dit is bij patiënten met klassieke AT vanaf de leeftijd van 8 maanden altijd verhoogd. Bij patiënten met variant AT is het in het merendeel van de gevallen ook verhoogd.

• Cytogenetisch onderzoek: toont karakteristieke rearrangements, translocaties en inversies in chromosoom 7 en/of 14

• Stralingsovergevoeligheid van lymfocyten en fibroblasten: na blootstelling aan ioniserende straling tonen cellen van patiënten met AT meer chromosomale afwijkingen ten opzichte van gezonde cellen.

• Aantonen van mutaties in het ATM gen.

• ATM eiwit hoeveelheid en kinase activiteit.

 

De humorale en cellulaire immuundeficiëntie bij patiënten met AT is zeer variabel en correleert niet of nauwelijks met het klinisch beeld. Bij aanvullend onderzoek worden de volgende zaken gevonden:

• Een verlaagd IgA, IgE en IgG subklasse deficiëntie.
• Specifieke polysaccharide antistofdeficiëntie.
• Lymfopenie met verlaagde T-cellen, met name CD4 cellen.

 

Behandeling

Curatieve behandeling van AT is niet mogelijk. De behandeling richt zich op symptomatische behandeling met aandacht voor:

• Bij recidiverende infecties: antibioticaprofylaxe of IVIG bij een aangetoonde hypogammaglobulinemie.
• Ioniserende straling tot het minimum beperken.
• Vervolgen van longfuntie.
• Logopedische begeleiding om slik- en spraakfunctie te optimaliseren.
• Fysiotherapie ter bevordering van mobiliteit en voorkomen van contracturen.
• Screening op het ontstaan van maligniteiten.

 

Follow up

Binnen het Radboudumc  is 4 - 5 keer per jaar een multidisciplinaire AT-poli.

Alle patiënten, kinderen en volwassenen, bezoeken deze poli 1 keer per jaar. Tussentijds komen de patiënten op controle bij behandelaren in het Radboudumc of in een ziekenhuis dichter bij huis.

Tijdens de AT-poli worden de patiënten gecontroleerd door de neuroloog, kinderimmunoloog, kinderpulmonoloog, internist-immunoloog (volwassenen), revalidatiearts, fysiotherapeut en logopedist. Patiënten worden gezien door deze disciplines en krijgen aanvullend onderzoek (zie schema in bijlage). Nadat alle patiënten gezien zijn volgt een nabespreking met alle betrokken zorgverleners. Hieruit wordt advies gegeven aan de patiënt en betrokken behandelaren in andere ziekenhuizen of behandelcentra.

 

Aanvullend onderzoek	Bij diagnose stelling	Jaarlijkse follow up
Bloedbeeld en differentiatie	x	x
IgG, A, M, IgG subklassen	x	x
Kreatinine	x	x
α-foetoproteïne	x
Vaccinatie respons Pneu-23	x
Lymfocyten fenotypering	x	x
Genetisch onderzoek	x
Bacteriële en fungale kweken met gevoeligheidsbepaling (aanhoestwat)	x	x
Longfunctietest (indien >6 jaar)	x	x
Bij volwassen patiënten worden de volgende onderzoeken verricht:
Echo abdomen vraagstelling lymfoom		x
MRI mammae vraagstelling mamma carcinoom		x
De volgende test kan aangevraagd worden maar is niet verplicht:
ATM eiwit hoeveelheid en kinase activiteit	x

 

 

Samenvatting

Ataxia Telangiectasia is een autosomaal recessieve DNA reparatiestoornis die zich presenteert met progressieve neurodegeneratie, variabele immuundeficiënties, oculocutane telangiectasieën en predispositie voor maligniteiten. De diagnose wordt gesteld op basis van een verhoogd α-foetoproteïne en, uiteindelijk, het aantonen van een mutatie in het ATM gen. Afhankelijk van de restactiviteit van het ATM-eiwit is er een klassieke (geen restactiviteit) en een variant (enige restactiviteit) vorm te onderscheiden. De immuundeficiëntie kan zich op verschillende vlakken uiten en correleert matig met het klinisch beeld. Er is geen curatieve behandeling mogelijk. Symptomatische behandeling met aandacht voor de progressieve ataxie, recidiverende infecties, longfunctie en het ontwikkelen van maligniteiten vindt plaats in een multidisciplinair team.

 

Referenties:

-    Verhagen MMM et al. Ataxia telangiectasia: het klinische spectrum. Tijdschrift voor Neurol en Neurochir 2009:110(1):3-12   

-    Immunologic disorders in infants and children, Stiehm et al 2004, Hoofdstuk 18: chromosomal breakage syndromes associated with immunodeficiency 

-    Up-to-date: ataxia telangiectasia

 

Inhoudsdeskundigen

Dr. Michiel van der Flier, kinderarts-immunoloog/infectioloog

Dr. Stefanie Henriet, kinderarts-immunoloog/infectioloog

Drs. Koen van Aerde, kinderarts fellow kinderimmunoloog/infectioloog

Riet Strik-Albers, verpleegkundig specialist kinderimmunologie en infectieziekten

 

Datum

24-11-2015

 

 

Terug